Рапамицин: инструкция по применению. Отзывы о Рапамицине
Рапамицин (Сиролимус) используется в трансплантологии. Как показали исследования, Рапамицин является еще и эликсиром молодости. Изучения Рапамицина проводились на грызунах, в результате которых было выявлено, что вещество, входящее в состав медикамента, продлевает жизнь на 15%.
Как и любое лекарственное средство, Рапамицин используется только после ознакомления с инструкцией по применению. Цена Рапамицина довольно высока, поэтому не каждый может купить его.
Рапамицин: что это такое?
Рапамицин активно используется с целью предупреждения отторжения трансплантата. Сиролимус обладает низкой токсичностью для почек. Как известно, после пересадки органов пациенты долго принимают ингибиторы кальциневрина. Они приводят к нарушению работы почек. Инструкция по применению Рапамицина утверждает, что с данным препаратом таких неприятностей можно избежать.
Наибольшую пользу приносит Рапамицин для тех, кто перенес операцию по пересадке почки, которая назначалась по причине гемолитико-уремического синдрома. Если использовать в данном случае ингибиторы кальциневрина, существует высокая вероятность развития болезни в трансплантированном органе.
Многие люди, которые находятся в поиске продления молодости, интересуются Рапамицином, узнают, что это такое. Отвечая на этот опрос, стоит отметить следующее: препарат действительно омолаживающее действует на организм, однако повышает риск развития сахарного диабета.
Рапамицин: инструкция по применению
Рапамицин следует принимать сначала в комплексе с Циклоспорином и глюкокортикостероидами. В дальнейшем дополнительные медикаменты постепенно отменяются. Инструкция по применению рекомендует начать принимать Рапамицин по 6 мг не более 1 раза в день. Такая дозировка используется на протяжении двух суток после операции. После этого доза уменьшается до 2 мг.
На заметку! Максимальная концентрация Рапамицина в крови не должна превышать 12 нг/мл. На этапе поддерживающей терапии, когда Циклоспорин отменяют, данный показатель должен составлять не более 20 нг/мл.
Категорически запрещено использовать Циклоспорин и Рапамицин вместе дольше 90 дней. В случае, когда отмена первого медикамента невозможна, назначаются другие иммунодепрессанты.
Рапамицин: побочные эффекты
Узнав про данное средство, что это такое, а также внимательно ознакомившись с инструкцией по применению Рапамицина, следует прочитать о побочных эффектах. К подобным действиям относятся следующие:
- легочная токсичность – серьезное осложнение при трансплантации легкого;
- вероятность развития злокачественных образований;
- признаки сахарного диабета.
Как можно заметить, побочные эффекты от применения Рапамицина довольно серьезные. В связи с этим, многих людей, которые планировали прием Рапамицина как средства для продления молодости, останавливала не цена, а именно переживания за вероятность развития осложнений от его применения.
Рапамицин: отзывы
Отклики о Рапамицина достаточно противоречивые. Одни пациенты с восторгом отзываются о нем, ссылаясь на высокую эффективность, несмотря на то, цена Рапамицина не всем позволяет купить его. Другие отзывы отрицательные. Некоторые люди жалуются на то, что Рапамицин установлена слишком высокая цена, поэтому не все могут купить средство и использовать по назначению. Существуют и такие отзывы, где упоминаются побочные действия. По мнению таких людей, действенность Рапамицина сомнительна, а подвергать здоровье риску не каждый согласен.
Так или иначе, Рапамицин успешно используется в современной медицине. Его цена в среднем составляет около 42 000 рублей. Это означает, что не каждый среднестатистический гражданин сможет купить Рапамицин. Не нужно забывать, что это не витамины, а серьезный лекарственный препарат, имеющий побочные эффекты. В связи с этим прием Рапамицина должен проводиться по назначению врача и под его контролем. В противном случае пациент, принимающий Рапамицин, может столкнуться с серьезными осложнениями, опасными для его жизни. В каждой упаковке Рапамицина вложена инструкция по применению. С ней необходимо обязательно ознакомиться.
Что такое рапамицин и действительно ли он может спасти от старения
Разбирается Бас Каст в новой книге «Компас здорового питания. Важные выводы по всем существующим исследованиям диет»
Нынешние модницы усиленно ухаживают за собой не только, чтобы улучшить внешность, но и здоровье. В том числе разными способами стараются обеспечить себе долголетие — за счет правильного питания и отказа от вредных привычек. О том, как можно замедлить процесс старения, нам уже подробно рассказывала Наталья Давыдова. Но, конечно, наука не стоит на месте, и появляются новые варианты — например, прием рапамицина. Откуда взялась эта бактерия и стоит ли игра свеч, подробно разобрал Бас Каст в новой книге «Компас здорового питания. Важные выводы по всем существующим исследованиям диет», которая недавно вышла в издательстве «Бомбора». Делимся небольшим отрывком из нее.
«На другом конце света, на просторах Тихого океана, в южной его части, между Чили и Новой Зеландией, из воды поднимается вулканический остров Пасхи, известный своими загадочными каменными скульптурами моаи. Гигантские истуканы высотой до нескольких метров прославляли и увековечивали вождей. И вроде бы умерли давным-давно, но все же вот они — огромные окаменевшие предки, что когда-то служили «связью между этим миром и миром потусторонним».
Менее известна, но не менее удивительна бактерия, обнаруженная в почве острова Пасхи во время научной экспедиции, проходившей несколько десятилетий назад. Исследования показали, что бактерия образует вещество — продукт ее метаболизма. Этому веществу дали название «рапамицин» — производное от острова Рапа Нуи (остров Пасхи на местном языке) и греческого слова mykes, что переводится как «грибы» и указывает на то, что с помощью рапамицина бацилла защищается от грибов.
Но, как сказано в отраслевом журнале Nature 2009 года, рапамицин может гораздо больше: сразу три группы исследователей из разных лабораторий в США в ходе серьезных научных экспериментов доказали, что простое введение рапамицина продлевает жизнь мышей примерно на 15 процентов. Особенно впечатлила согласованность результатов. Эффект продления жизни наблюдался как у самок (14 процентов), так и у самцов (9 процентов). Рапамицин замедлял процесс старения у генетически разных видов мышей и, что очень многообещающе, продлевал жизнь, даже если препарат вводили мышам, которым уже исполнилось 600 дней (у людей соответствует возрасту 60 лет). Это доказывает, что в пожилом возрасте еще можно замедлить ход биологических часов, быть может, это как раз самое подходящее время. Научный журнал Science назвал открытие рапамицина одним из главных достижений 2009 года.
Дальнейшие исследования подтвердили антивозрастное действие рапамицина — он продлевает жизнь всех организмов и животных, на которых его до сих пор испытывали: от дрожжей до мух, червей и даже мышей. Очевидно, рапамицин представляет собой важный выключатель процесса старения. У мышей он предотвращает развитие рака и защищает от таких типичных возрастных заболеваний, как артериосклероз и болезнь Альцгеймера. Защита сразу от нескольких старческих недугов — еще одно свидетельство того, что рапамицин вмешивается в процесс старения и замедляет его. Но каким образом?
Мы уже неоднократно сталкивались с влиятельной белковой молекулой mTOR. Напомню: если бы у наших клеток вдруг появилось что-то вроде начальника строительства, это была бы молекула mTOR. Если есть строительный материал в виде аминокислот и энергия, начальник строительства mTOR дает клетке команду строить, расти и размножаться (очевидно, что с таким разнообразием видов раковых заболеваний mTOR перестаралась). При перебоях в подаче сырья активность mTOR падает: во время метаболических застоев с ростом следует повременить. mTOR приказывает клетке немедленно остановить строительные работы.
Но в течение кризиса клетка не просто пассивно дожидается лучших времен. Из-за недостаточного питания она начинает переваривать накопившиеся в ней клеточные отходы (дефектные клеточные тельца, называемые органеллами, слипшиеся молекулы белка). В некотором смысле клетка ничем от нас не отличается: при большой нужде ей ничего не остается, кроме как стать менее расточительной и открыть для себя преимущества вторичного использования.
Такая очистка, известная как аутофагия (самопоедание), оказалась очень полезным процессом. Помимо всего прочего, старение сопровождается накоплением все большего и большего количества молекулярного мусора в клетках, а отчасти и вокруг них. Отходы мешают клеткам, нарушают их работу и даже могут разрушать предположительно при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Когда клетка избавляется от мусора с помощью программы самоочистки, она в какой-то мере обращает биологические часы вспять и омолаживается.
Вот тут и появляется рапамицин. Он ингибирует mTOR, отсюда и аббревиатура — mechanistic target of rapamycin (механистическая мишень рапамицина), цель для активации рапамицина. Как известно, наиболее эффективный способ продлить жизнь животного — длительное голодание. Ограничение калорий успокаивает mTOR и пробуждает аппетит к аутофагии. Приятная альтернатива ограничению калорий: объедаться без зазрения совести, но не забывать глотать рапамицин. Он проникает в клетки организма, прикрепляется к mTOR и деактивирует ее, даже если у организма нет недостатка в пище. Как если бы рапамицин сообщал клеткам, что настало время поститься, хотя вы ни в чем себе не отказываете. Результат: строительный бум остановлен, запустился процесс аутофагии.
Другими словами, рапамицин оказался бы идеальным антивозрастным препаратом, если бы у него не обнаружилось несколько не очень приятных побочных эффектов: слишком сильное подавление иммунной системы, резистентность к инсулину, катаракта (помутнение хрусталика глаза) и, к сожалению, сжатие яичек. Кто-то готов пойти на риск и смириться с побочными эффектами в виде «орешков» — так правильнее будет называть яички — ради более долгой жизни без рака и болезни Альцгеймера. Но никто не знает, как и в какой дозе рапамицин влияет на людей.
Тем не менее есть основания полагать, что мы можем успешно воздействовать на mTOR без побочных эффектов. Совершенно естественным образом. Полагаю, вы уже догадались, как это можно осуществить. Правильно, с помощью диеты. Таким образом, мы подошли к третьему и последнему основному питательному веществу: жирам.
Как я упоминал ранее, в поисках информации для этой книги больше всего меня поразило открытие: для распространения липофобии нет никаких причин — жир, который мы едим, необязательно делает тело жирным, да и в целом вовсе не так уж вреден. При наличии резистентности к инсулину богатый жирами рацион помогает похудеть лучше, чем классическая диета low-fat. Более того, многие богатые жирами продукты полезны для здоровья. Зачастую они оказываются гораздо полезнее, чем быстрые углеводы, которыми мы их заменяем, например картофель, рис и белый хлеб. Я не могу не подчеркнуть, что это не просто полемическое высказывание, а самое что ни на есть трезвое изложение фактов, накопленных за последние десятилетия. Кстати, сейчас я ем больше жирного, чем раньше (стал стройнее и чувствую себя лучше).
Во всем этом стимулятор старения mTOR может сыграть главную роль. Мы уже знаем: из трех основных питательных веществ именно белки (аминокислоты) усиливают активность mTOR. Второй ключевой активатор mTOR — это глюкоза и инсулин. Это говорит о том, что богатые углеводами продукты с высоким гликемическим индексом (картофель, рис и белый хлеб) вредны для здоровья, потому что ускоряют процесс старения. Конечно, жиры тоже вносят свой вклад в обеспечение энергией, что регистрируется mTOR. Можно сказать, что из трех основных питательных веществ углеводы с низким GI (медленные углеводы, например, в виде бобовых) и жиры относятся к веществам, которые более-менее дают отдохнуть mTOR2.
Так или иначе, многие продукты с высоким содержанием жиров чрезвычайно полезны. Мы должны есть больше таких продуктов! Вот некоторые примеры: высококачественное оливковое масло, орехи, авокадо и даже темный шоколад, который более чем на 50 процентов состоит из жира (какао-масло). Конечно, есть еще жиры омега-3, которые воздействуют особенно благотворно. Они содержатся в продуктах из цельных злаков, семенах чиа и льна, грецких орехах и рапсовом масле, но прежде всего в жирной рыбе, такой, как лосось, сельдь, скумбрия, сардина и форель. Также для здоровья очень полезны так называемые жиры омега-6, содержащиеся, например, в семенах подсолнечника и подсолнечном масле.
Итак, жир. Тема трех следующих глав. Поговорим о прекрасных и порой чрезвычайно полезных жирных кислотах, а также о продуктах, богатых жирами. Боюсь, что иногда у вас будут течь слюнки. Не удивлюсь, если время от времени вы будете прерывать чтение и бегать на кухню с урчащим животом. В любом случае я уверен, что если вы прочтете три главы о жирах до конца, то полностью избавитесь от липофобии в любой ее форме. Вы будете наслаждаться жирами больше, чем когда-либо, как и должно быть.
Подпишитесь и станьте на шаг ближе к профессионалам мира моды.
Рапамицин (Сиролимус)
Сиролимус (Рапамицин) – иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения органов при трансплантации, особенно при трансплантации почек. Препарат предотвращает активацию Т-клеток и В-клеток путем ингибирования их ответа на интерлейкин-2 (IL- 2). Сиролимус также используется в качестве защитного покрытия коронарных стентов. Бразильские исследователи впервые обнаружили макролид Сиролимус как продукт бактерий Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с острова Пасхи (остров Рапа-Нуи). В сентябре 1999 года препарат был одобрен FDA и в настоящее время выпускается компанией Pfizer (ранее Wyeth) под торговым наименованием Rapamune. Изначально Сиролимус разрабатывался в качестве противогрибкового средства. Однако, когда было обнаружено, что препарат имеет мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства, его перестали использовать в этих целях. Было доказано, что Сиролимус способствует продлению жизни у мышей и также может использоваться для лечения некоторых видов рака.
Механизм действия Рапамицина
В отличие препарата со схожим названием, Такролимуса, Сиролимус не является ингибитором кальциневрина, однако оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 (IL-2), блокируя тем самым активацию Т- и В-клеток. В противоположность этому, Такролимус ингибирует секрецию IL-2. Механизм действия Сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK- связывающего белка 12 (FKBP12), аналогично Такролимусу. В отличие от комплекса Такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс Сиролимус-FKBP12 ингибирует мишень Рапамицина у млекопитающих (mТOR, Рапамицин – это прежние названия Сиролимуса), непосредственно связывая МТор комплекс 1 (mTORC1). mTOR также называют FRAP (FKBP-Рапамицин ассоциированный белок), RAFT (цель Рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT отражают тот факт, что Сиролимус должен сначала связывать FKBP12 и только комплекс FKBP12 – Сиролимус может связывать mTOR. Тем не менее, в настоящее время общепринятым названием является mTOR, так как Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований мутантов Saccharomyces cerevisiae, устойчивых к Сиролимусу, что определяет FKBP12, Tor1 и Тог2 в качестве целей Сиролимуса и обеспечивает надежное связывание и ингибирование Tor1 и Тог2 комплексом FKBP12 – Сиролимус.
Клиническое применение Рапамицина
Предупреждение отторжения трансплантата
Основное преимущество Сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина – его низкая токсичность для почек. У пациентов, перенесших пересадку органов, долгосрочно принимающих ингибиторы кальциневрина, часто развиваются нарушения функций почек или хроническая почечная недостаточность; этого можно избежать, применяя Сиролимус. Препарат особенно полезен пациентам, перенесшим трансплантацию почек при гемолитико-уремическом синдроме, так как при использовании ингибитора кальциневрина это заболевание может вновь развиться в трансплантированной почке. Однако 7 октября 2008 года FDA утвердило изменения в маркировке по безопасности Сиролимуса, с целью предупредить потребителей о риске снижения функции почек, связанном с его использованием. Сиролимус также может использоваться отдельно или в сочетании с ингибиторами кальциневрина, например, Такролимусом и/или микофенолат мофетилом, что дает возможность использовать свободные от стероидов схемы иммуносупрессии. Возможными побочными эффектами Сиролимуса могут быть ухудшение заживления ран и тромбоцитопения, поэтому в некоторых трансплантационных центрах препарат не применяют сразу же после операции по трансплантации, а дают его пациенту только по истечению нескольких недель или месяцев после операции. Еще не была определена роль, которую препарат играет в иммуносупрессии, и в настоящее время по этому вопросу проводится ряд клинических испытаний. У разных пациентов Сиролимус по-разному всасывается из кишечника в кровь, при этом при одинаковой дозировке воздействие препарата на некоторых пациентов может быть в восемь раз выше, чем на других. Поэтому следует тщательно следить за уровнями препарата, чтобы убедиться, что пациенты принимают правильную дозировку. Это определяется взятием образца крови перед следующей дозой. К счастью, как Сиролимус (SRL), так и Такролимус (TAC) имеют хорошую корреляцию между уровнями минимальной концентрации и воздействием препаратов, известная как площадь под кривой концентрация-время (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82). При одновременном введении фармакокинетические профили SRL и TAC остаются неизменными. Дозозависимое воздействие TAC коррелирует с воздействием SRL (r2 = 0,8), так что эти вещества имеют аналогичную биодоступность.
Покрытие коронарных стентов
В качестве покрытия коронарных стентов Сиролимус действует антипролиферативно, предотвращая рестеноз в коронарных артериях после баллонной ангиопластики. Сиролимус в составе полимерного покрытия контролируемо высвобождается во время периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований показали, что у пациентов, в стентах которых содержался Сиролимус, наблюдаются более низкие уровни рестеноза, по сравнению с пациентами с обычными металлическими стентами. Компания Cordis, подразделение Johnson&Johnson, занималась выпуском коронарных стентов, содержащих Сиролимус, под торговым наименованием Cypher. Однако высказывались опасения по поводу того, что такие стенты могут повышать риск тромбоза сосудов.
Побочные эффекты Рапамицина
Легочная токсичность
Легочная токсичность является серьезным осложнением, связанным с приемом Сиролимуса, особенно в случае пересадки легких. Механизм интерстициальной пневмонии, вызванной Сиролимусом и другими макролидами – ингибиторами MTOR, неясен, и может не иметь ничего общего с путем MTOR. Развитие интерстициальных легочных заболеваний не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с первичным основным заболеванием легких.
Риск развития рака
Как и все иммуносупрессивные препараты, Сиролимус, теоретически, может снижать противоопухолевую активность организма и способствовать развитию некоторых видов рака, что могло бы быть остановлено естественным путем. У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, риск развития рака возрастает в 10-100 раз. Как показывает опыт, после 70 месяцев лечения ингибиторами кальциневрина, приблизительно у 10% реципиентов цельных органов развиваются кожные опухоли и лимфомы. Тем не менее, данные по поводу ингибиторов кальциневрина против Сиролимуса и процессов, связанных с УФ-индуцированным канцерогенезом, таких, как репарация ДНК, экспрессия p53 и ММР, в результате различных биохимических механизмов, являются довольно противоречивыми. Люди, проходящие противораковое лечение в настоящее время или в прошлом, имеют повышенный риск прогрессирования опухоли и рецидива, чем пациенты с неповрежденной иммунной системой. Эти общие соображения говорят о необходимости соблюдения осторожности в изучении потенциального действия Сиролимуса по борьбе с раком. Тем не менее, множество исследований показывают, что при правильном расчете дозы, Сиролимус может усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. У некоторых пациентов после трансплантации Сиролимус вызывал снижение риска развития рака.
Симптомы, близкие к диабету
Сиролимус ингибирует комплекс протеинкиназы, известный как mTORC1, что опосредует большинство полезных эффектов препарата (в том числе увеличение срока жизни в исследованиях на животных). Сиролимус действует также на связанный комплекс, известный как mTORC2. Нарушение mTORC2 вызывает развитие симптомов, близких к диабету, таких, как снижение толерантности к глюкозе и развитие чувствительности к инсулину.
Биосинтез Рапамицина
Биосинтез Рапамициновой коры осуществляется поликетидной синтазой типа I (ПКС) в сочетании с нерибосомной пептидной синтетазой (НРПС). Области, ответственные за биосинтез линейного поликетида Рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей. Эти три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения – в RapB, а четыре последних модуля, завершающие биосинтез линейного поликетида, находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapР, который соединяет L- пипеколат с терминальным концом поликетида, а затем, в результате циклизации молекулы, создается свободный продукт, преРапамицин. Затем макроцикл ядра, препапамицин, модифицируется дополнительными пятью ферментами, что приводит к созданию конечного продукта, Рапамицина. Во-первых, макроцикл ядра модифицируется при помощи RAPI, SAM -зависимой О-метилтрансферазы (МТазы), которая O- метилируется на C39. Затем карбонил устанавливается в положение С9 при помощи RapJ, монооксигеназ цитохрома Р-450. Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует на C16. Наконец, RapN, другой Р-450, устанавливает гидроксил в положение C27 сразу после O- метилирования при помощи Rap Q, другой МТазы, на C27, создавая Рапамицин. Были идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез Рапамицина. Три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ОРС), обозначенные как rapA, rapB и rapC, кодируют три очень больших и сложных мультифермента, RapA, RapB и RapC, соответственно. Ген rapL был создан для кодирования NAD+ зависимой лизин-циклоамидазы, которая преобразует L-лизин в L-пипеколиновую кислоту для включения в конец поликетида. Ген rapР, который встроен между PKS генами и последовательно соединен с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, окончание цепи и циклизацию преРапамицина. Кроме того, гены rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO и rapQ были определены в качестве кодирующих для создания ферментов, изменяющих макроциклическую кору, создавая Рапамицин. Наконец, rapG и rapH кодируют ферменты, оказывающие положительную регуляторную роль в подготовке Рапамицина путем контролирования экспрессии гена Рапамицина PKS. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с воздействия загрузочного домена с пусковой единицей, 4,5 -дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которую получают через шикиматный путь. Интересно, что кольцо циклогексана в пусковой единице уменьшается при переходе на модуль 1. Пусковая единица затем модифицируется в ряде конденсаций Кляйзена с субстратами малонила или метилмалонила, которые прикрепляются к ацильному белку-носителю и расширяют поликетид при помощи двух атомов углерода каждый. После каждой последующей конденсации, растущий поликетид в дальнейшем модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые восстанавливают и обезвоживают его, обеспечивая тем самым разнообразие функциональных возможностей Рапамицина. После создания линейного поликетида, L-пипеколиновая кислота, которая синтезируется при помощи лизин циклоамидазы из L-лизина, добавляется в терминальное кольцо поликетида при помощи NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, создавая препарамицин, первый свободный от ферментов продукт. Макроциклическая кора затем настраивается рядом пост-PKS ферментов через метилирование при помощи нескольких MTas и окислением Р-450, создавая Рапамицин.
Исследования Рапамицина
Антипролиферативное действие Сиролимуса может играть определенную роль в лечении рака. Было показано, что Сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов, перенесших почечную трансплантацию. В настоящее время проводятся испытания других ингибиторов МТор, таких, как Темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), при раке, например, при глиобластоме мозга и лимфоме из клеток зоны мантии. Однако эти препараты создают повышенный риск смертности у больных раком, по сравнению с препаратами из контрольной группы. Было показано, что комбинированный прием доксорубицина и Сиролимуса вызывает ремиссию AKT-положительных лимфом у мышей. Сигнализация Akt повышает выживаемость клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксическое воздействие препаратов химиотерапии, таких, как Доксорубицин или Циклофосфамид. Сиролимус блокирует сигнализацию Akt, поэтому клетки теряют резистентность к химиотерапии. Bcl-2-положительные лимфомы продемонстрировали полную устойчивость к терапии; лимфомы, экспрессирующие уIF4E, не чувствительны к Сиролимусу.
Комплекс туберозного склероза
Сиролимус также является перспективным препаратом в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденной патологии, увеличивающей риск роста доброкачественных опухолей в мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как в нескольких исследованиях была окончательно обоснована связь ингибиторов МТор с ремиссией опухолей КТС, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи США начали выписывать Сиролимус (Rapamune от компании Wyeth) и Эверолимус (RAD001 от Новартис) для пациентов с КТС не по прямому назначению. В настоящее время в США проводятся многочисленные клинические испытания обоих аналогов Рапамицина, с участием детей и взрослых, страдающих КТС. Большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при прекращении лечения рост опухолей часто возобновляется. В настоящее время исследуется эффективность препарата по улучшению симптомов КТС у животных, таких, как ангиофибромы лица, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и аутизм.
Увеличение продолжительности жизни у мышей
В 2006 году впервые было продемонстрировано действие Рапамицина на увеличение продолжительности жизни у эукариот. Поверс и др. продемонстрировали, что Рапамицин оказывает дозозависимое воздействие на увеличение продолжительности жизни у клеток дрожжей. Основываясь на этих и других работах, исследование 2009 года показало, что продолжительность жизни у мышей, которым давали Рапамицин, увеличивалась на 28-38% с начала лечения, или на 9-14% с точки зрения общего времени жизни. Особо следует отметить, что мышам начинали давать препарат в возрасте 20 месяцев, что эквивалентно 60 годам у человека. Это указывает на то, что препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей в уже преклонном возрасте. Поскольку Рапамицин при приеме в больших дозах может подавлять иммунную систему, пациенты, принимающие Рапамицин при трансплантации или раковой терапии, в большей степени подвержены развитию опасных инфекций. Все еще неизвестно, будет ли Рапамицин оказывать такое же воздействие на увеличение продолжительности жизни у человека. При попытке устранить потенциальное иммуносупрессивное действие Рапамицина при низких дозах, исследователи с удивлением обнаружили, что препарат может повышать способность иммунной системы перерабатывать вакцины против туберкулеза.
Аутизм у мышей
В исследовании Сиролимуса для лечения КТС, исследователи наблюдали значительное улучшение в отношении эффектов, связанных с аутизмом. Исследователи обнаружили, что Сиролимус регулирует один из тех же белков, что и ген КТС, однако они действуют в разных частях организма. Ученые решили давать препарат мышам в возрасте 3-6 месяцев (то есть взрослым мышам). Препарат вызывал повышение интеллекта у аутичных мышей до нормального уровня уже через три дня после начала лечения.
Болезнь Альцгеймера у мышей
Сиролимус уменьшает поражения головного мозга и предотвращает снижение результатов теста в водном лабиринте у мышей с болезнью Альцгеймера. Поскольку уже было одобрено применение Сиролимуса для других целей, в скором времени, скорее всего, начнутся клинические испытания воздействия препарата на организм человека. В последних исследованиях наблюдался защитный эффект препарата против болезни Альцгеймера, выражающийся в предотвращении когнитивного дефицита и сокращении уровней амилоид-бета у мышей.
Другие заболевания
Исследования, проведенные в лабораторных условиях на мышах и человеке, показывают, что Сиролимус ингибирует репликацию ВИЧ посредством различных механизмов, в том числе через снижение экспрессии CCR5 сорецептора и индукцию аутофагии. Кроме того, Сиролимус в настоящее время оценивается как терапевтический вариант для лечения аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПП). Отдельные сообщения показывают, что Сиролимус может уменьшать объем почек и останавливать снижение почечной функции у пациентов с АДПП. Сиролимус также использовался в предварительных исследованиях по борьбе с прогерией, редким заболеванием, которое вызывает чрезвычайно быстрое старение организма, которое приводит к смерти в раннем подростковом возрасте в связи с такими причинами, как болезни сердца или инсульт.
Применение в биологических исследованиях
Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве препарата для химически индуцированной димеризации. Рапамицин добавляется в клетки, экспрессирующие две слитые конструкции, одна из которых содержит FRB домен, а другая – FKBP домен. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, сближающиеся, если Рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, Рапамицин может использоваться для контроля и изучения локализации и взаимодействий белка.
Химические свойства и фармакокинетика
Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты
Фармакологическое действие: Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента – киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR – mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии. Систематическое (IUPAC) название: (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26 , 27,32,33,34,34- гексадекагидро -9 ,27 -диокси -3- [(1R) -2 – [(1S , 3R, 4R )-4- гидрокси-3- метоксициклогексил ] – 1-метилэтил] -10,21 -диметокси- 6 , 8,12,14,20,26 – гексаметил -23 ,27 -эпокси- 3H -пиридо [ 2,1-с ] [1,4] – оксаазациклогентриаконтин -1 , 5,11,28,29 (4H , 6H, 31H ) – пентон
Правовой статус: ℞ доступен только по рецепту (США)
Применение: перорально
Биодоступность: 20%; после приема пищи, богатой жирами, биодоступность снижается
Связывание с белками: 92%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 57-63 часа
Выделение: в основном фекальное
Формула: C51H79NO13
Мол. масса: 914,172 г / моль
Доступность:
Рапамицин (Сиролимус) применяют для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Препарат отпускается по рецепту.
Рапамицин — продление жизни или побочные эффекты?
Антибиотик и иммунодепрессант рапамицин уже несколько десятилетий считается одним из самых многообещающих препаратов против старения. В лабораторных тестах он показал способность имитировать диетические ограничения, что помогало подопытным животным жить дольше и чувствовать себя лучше. Однако серьезные побочные эффекты рапамицина препятствуют его широкому применению для продления жизни. Найдется ли решение этой проблемы?
Происхождение рапамицина
История открытия рапамицина связана с именем канадского биохимика пакистанского происхождения Сурена Сегала. Изучая образцы грунта, собранные около загадочных каменных голов на острове Пасхи посреди Тихого океана, он обнаружил новую бактерию Streptomyces hygroscopicus. В 1972 г. из почвенной бактерии был выделен сильнодействующий противогрибковый агент рапамицин (rapamycin). Новое вещество было названо так же, как местные жители называли остров Пасхи — Рапа-Нуи (RapaNui).
Впоследствии было обнаружено, что рапамицин, кроме антибиотического действия, также оказывает подавляющий эффект на иммунную систему. В сентябре 1999 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрило рапамицин под торговым названием Rapamune в качестве препарата для пациентов, перенесших операцию по пересадке органов.
В настоящее время врачи применяют лекарства на основе рапамицина для профилактики отторжения трансплантата после пересадки почки, а также для лечения поздних стадий рака почки. Кроме того, рапамицин позиционируют в качестве препарата, продлевающего жизнь благодаря снижению риска развития патологических состояний, связанных с возрастом, например, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера. Рапамицин используют в качестве покрытия коронарных стентов. Его применяют в биологических исследованиях для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков. В исследованиях на мышах было обнаружено, что сиролимус препятствует развитию аутизма и болезни Альцгеймера. Но самая перспективная сфера применения рапамицина связана с его потенциальной возможностью замедлять проявления естественного процесса старения.
Мишень рапамицина mTOR
Было установлено, что рапамицин подавляет активность важного регуляторного белка, который получил название TOR (target of rapamycin — «мишень рапамицина»). Это белок, который регулирует ряд жизненно важных процессов в клетке, в том числе темп клеточных делений и скорость синтеза белков. Таким образом, молекулы рапамицина могут блокировать основные сигнальные пути, регулирующие рост и метаболизм.
Уже давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний
Система mTOR функционирует как сенсор уровня питательных веществ, ростовых факторов и цитокинов в клетке, регулируя процессы размножения и метаболизма клетки. Например, при недостатке пищи TOR- механизм снижает активность синтеза белков. При обилии белкового питания TOR активируется и клетки тела растут и делятся, однако побочный эффект этого явления — ускоренное старение организма. Нарушение регуляции mTOR приводит к развитию различных заболеваний, в том числе разных видов рака.
Метаболический регулятор скорости жизни
Проверенный способ замедлить процесс старения — строгие диетические ограничения. Уже давно известно, что ограничение калорийности рациона увеличивает продолжительность жизни и снижает вероятность развития ассоциированных с возрастом заболеваний. Этот механизм имеет важное эволюционное значение, поэтому он сохраняется у широкого спектра организмов, начиная от дрожжей и круглых червей и заканчивая приматами. У человека генетически сниженная активность TOR коррелирует с высокой чувствительностью к инсулину и может быть связана с долгожительством.
Активность протеинкиназы TOR, имеющая большое значение в период развития, но приводящая к возрастному ухудшению состояния организма, вовлечена в патогенез целого ряда хронических болезней, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. По результатам ряда исследований основную роль в этом может играть определенный сигнальный механизм, опосредуемый белком TOR. Данный механизм работает как своего рода пищевой детектор, участвующий в регуляции метаболических реакций организма на доступность питательных веществ.
Имитация ограничительной диеты
Результаты многочисленных исследований на животных продемонстрировали, что диетические ограничения и прием рапамицина приводят к одному результату — подопытные мыши живут дольше. Одна из вероятных причин благотворного влияния ограничительной диеты заключается в том, что этот процесс ингибирует сигнальный путь TOR и ускоряет развитие аутофагии. Поэтому можно сказать, что рапамицин в каком-то смысле «имитирует» ограничительную диету.
Однако обнаружено два принципиальных отличия действия диеты и рапамицина. Во-первых, ограничительная диета всегда приводит к уменьшению массы тела животных по сравнению с показателем в контрольной группе, а от рапамицина масса не уменьшается. Во-вторых, снижение калорийности пищи продлевает жизнь только в том случае, если эту диету применяют у мышей с раннего возраста.
Несмотря на многообещающие перспективы, у рапамицина есть множество побочных эффектов, которые не позволяют использовать его для продления жизни людей, что сводит на нет большинство полезных эффектов препарата
Препарат замедляет жизнедеятельность клеток, что способствует, в частности, снижению вероятности образования злокачественных опухолей, которые являются основной причиной смерти старых мышей. По данным исследования, недавно проведенного на собаках, выявлены улучшения в работе сердца немолодых собак, которым давали рапамицин. Это указывает на то, что препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей преклонного возраста. Но исследователям необходимо понять, можно ли замедлить процесс старения при приеме рапамицина в дозах, которые не причинят вреда организму.
Опасные побочные эффекты
Несмотря на многообещающие перспективы, у рапамицина есть множество побочных эффектов, которые не позволяют использовать его для продления жизни людей, что сводит на нет большинство полезных эффектов препарата. По мнению многих ученых и врачей, это является ахиллесовой пятой рапамицина в качестве лекарственного средства, замедляющего процесс старения. Поскольку рапамицин при приеме в высоких дозах подавляет иммунную систему, пациенты, которые его принимают после трансплантации или противораковой терапии, подвержены развитию опасных инфекций.
Читайте о других лекарственных средствах, замедляющих старение: Фармакология против старения
Препарат ингибирует комплекс протеинкиназы, что может привести к развитию «диабетоподобных» синдромов, таких как повышение резистентности к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы. Серьезными осложнениями, связанными с приемом препарата, являются легочная токсичность и риск развития интерстициального пневмонита, особенно после пересадки легких. Как и все иммунодепрессанты, рапамицин может подавлять природные противоонкологические механизмы организма и приводить к развитию некоторых видов рака. Есть данные, что у больных раком, принимавших рапамицин, скорость развития опухоли была выше, чем у пациентов с неповрежденной иммунной системой. Тем не менее результаты других исследований указывают на то, что при правильном расчете дозы рапамицин может даже усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать ее регрессии.
Особую опасность побочные эффекты рапамицина представляют для лиц пожилого возраста, иммунная система которых и без того уже ослаблена. Впрочем, и людям, не имеющим проблем со здоровьем, бесконтрольный прием рапамицина в качестве «замедлителя» старения категорически противопоказан. Опыт клинического применения этого препарата показал, что у него весьма специфические побочные эффекты, которые чаще всего проявляются у тех, кто принимает рапамицин длительными курсами. Среди них гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и артериальная гипертензия. Побочные эффекты рапамицина могут включать гангренозные язвы и плохое заживление ран. Рапамицин затрагивает сигнальные пути, которые слишком фундаментальны для нормальных клеточных функций. Поэтому пока рано говорить о нем как о препарате, который могут принимать здоровые люди, до тех пор, пока не будет больше данных.
Как избежать опасных последствий?
Ученые предположили, что сочетание рапамицина и другого лекарственного средства, компенсирующего повышение резистентности к инсулину, поможет получить пользу от препарата без нежелательных побочных эффектов. Новое исследование выявило причину развития резистентности к инсулину в результате долгосрочного использования рапамицина. Оказалось, что и ограничения питания, и прием рапамицина ингибируют синтез липидов, но только диетические ограничения увеличивают окисление этих липидов в целях получения энергии. Рапамицин, наоборот, допускает накопление жирных кислот, что в итоге повышает резистентность к инсулину, а это, в свою очередь, может привести к развитию сахарного диабета.
В лабораторных испытаниях комбинированное использование рапамицина и метформина у пациентов с сахарным диабетом предотвращало нежелательный побочный эффект. Это решает проблему развития резистентности к инсулину. Если выводы исследователей будут подтверждены результатами более масштабных испытаний, то комбинированное применение метформина и рапамицина можно будет рассматривать для замедления старения и лечения возрастных заболеваний.
Татьяна Кривомаз,
канд. биол. наук, д-р техн. наук, профессор
Сиролимус (Sirolimus)
Содержание
Структурная формула
Русское название
Латинское название вещества Сиролимус
Химическое название
Брутто-формула
Фармакологическая группа вещества Сиролимус
Код CAS
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — C.
Типовая клинико-фармакологическая статья 1
Фармдействие. Иммунодепрессивное средство, механизм действия которого отличается от др. иммунодепрессантов: подавляет активацию T-клеток за счет блокирования Ca 2+ -опосредованной и Ca 2+ -независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связывается со специфическим цитозольным белком — иммунофилином (FK-связывающим белком-12 — FKPB-12), комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR — mammalian target of rapamycin). Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации лимфоцитов и снижению иммунитета. Снижает активность T- и B-лимфоцитов и подавляет отторжение аллогенного трансплантата.
Фармакокинетика. После перорального приема быстро всасывается, T Cmax — 1 ч после однократного приема здоровыми людьми и 2 ч — после повторного перорального приема больными, находящимися в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность при одновременном приеме с циклоспорином — около 14%. При повторном приеме средняя концентрация сиролимуса в крови возрастает примерно в 3 раза. Богатая жирами пища снижает Cmax на 34%, увеличивает T Cmax в 3,5 раза и AUC на 35%. При разведении препарата водой либо апельсиновым соком Cmax и AUC существенно не меняются (грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 -опосредованный метаболизм, и поэтому его нельзя использовать для разведения препарата). При повторном пероральном приеме препарата больными после пересадки почки T1/2 — 46–78 ч, а Css создаются спустя 5–7 сут . Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме (К/П), — 36 (т.е. препарат в значительной степени накапливается в форменных элементах крови). Средняя концентрация сиролимуса в крови — 9 нг/мл (5–14 нг/мл) после приема в дозе 2 мг/сут и 17 нг/мл (10–28 нг/мл) после приема в дозе 5 мг/сут. Сиролимус является субстратом для цитохрома CYP3A4 и для P-гликопротеина. Метаболизируется посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 малоактивных (сиролимус более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие) основных метаболитов, включая гидроксил, деметил и гидроксидеметил. Выводится на 91% с желчью и лишь незначительная часть (2,2%) — почками. У больных с печеночной недостаточностью (от легкой до умеренной степени тяжести — класс А или B по шкале Чайлд-Пьюга) средние значения AUC и T1/2 больше (на 61 и 43% соответственно), а среднее значение клиренса на 33% меньше. Фармакокинетика сиролимуса не исследовалась у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Фармакокинетические параметры в группах больных с различной выраженностью нарушения функции почек ( в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе) сходны.
Показания. Профилактика отторжения трансплантата (у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки в комбинации с ГКС и циклоспорином).
Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский и подростковый возраст.
С осторожностью. Беременность.
Категория действия на плод. C
Дозирование. Внутрь. Рекомендуется назначать в комбинации с ГКС и циклоспорином в течение 2–3 мес. Поддерживающая терапия при необходимости может быть продолжена в комбинации с ГКС без циклоспорина.
Начальная терапия (в течение 2–3 мес после трансплантации): при обычном режиме введения — в течение 48 ч после трансплантации однократно назначают насыщающую дозу 6 мг, вслед за которой назначают поддерживающую 2 мг/сут. В дальнейшем доза должна быть подобрана так, чтобы Cmin в крови находилась в пределах 4–12 нг/мл (хроматографический метод).
Cmin циклоспорина в крови в течение первых 2–3 мес после трансплантации должна поддерживаться на уровне 150–400 нг/мл (моноклональный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: циклоспорин должен быть отменен за 4–8 нед и доза сиролимуса должна подбираться в зависимости от его концентрации в крови. Рекомендуется поддерживать Cmin в крови 12–20 нг/мл (хроматографический метод).
У пациентов, у которых попытка отмены циклоспорина была неудачной (не может быть осуществлена), назначение циклоспорина в комбинации с сиролимусом не может продолжаться более 3 мес после трансплантации. У таких пациентов сиролимус должен быть отменен и назначен альтернативный режим иммунодепрессии.
Пожилым больным, а также пациентам с ХПН и печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекции дозы не требуется.
Побочное действие. В ходе терапии большинство больных одновременно получали циклоспорин и ГКС (частота побочных явлений относится к комбинации этих ЛС).
Очень часто (10%): лимфоцеле.
Часто (1–10%): нарушение заживление ран; отеки; развитие или обострение грибковых, вирусных и бактериальных инфекций ( в т.ч. вызванных микобактериями и вирусом Эпштейна-Барр).
Гепатотоксичность, включая фатальный некроз печени (при превышении терапевтического интервала Cmin сиролимуса в крови).
Передозировка. Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое (из-за плохой растворимости сиролимуса в воде и высокой степени связывания с эритроцитами он практически не удаляется в ходе диализа).
Взаимодействие. Сиролимус подвергается интенсивному метаболизму под влиянием CYP3A4 изофермента в стенке кишечника и печени, а также является субстратом для системы выведения многих ЛС — P-гликопротеина (P-GP) тонкого кишечника.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4 ): назначение микроэмульсионной формы циклоспорина А за 4 ч до приема сиролимуса увеличивает AUC , Cmax и T Cmax последнего в 1,8, 1,4 и 1,6 раза соответственно. Прием сиролимуса одновременно или спустя 4 ч после приема циклоспорина не влияет на кинетику циклоспорина у здоровых лиц (сиролимус следует назначать с интервалом в 4 ч после приема циклоспорина).
Рифампицин (индуктор CYP3A4 ) снижает концентрацию сиролимуса в крови после однократного перорального приема в дозе 10 мг, увеличивает клиренс примерно в 5,5 раза, снижает AUC и Cmax приблизительно на 82 и 71%. На фоне одновременного назначения рифампицина, начальная доза сиролимуса должна быть в 8 раз выше поддерживающей дозы, причем на протяжении 5–7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены рифампицина доза сиролимуса должна быть постепенно сокращена до исходной поддерживающей дозы.
Кетоконазол (ингибитор CYP3A4 ): повторный прием кетоконазола увеличивает Cmax , T Cmax и AUC сиролимуса в 4,3, 1,4 и 10,9 раза соответственно. При одновременном назначении кетоконазола начальная доза сиролимуса должна быть сокращена до 1/6 поддерживающей дозы, причем на протяжении 5–7 дней после коррекции дозы необходимо регулярно определять концентрацию сиролимуса. После отмены кетоконазола доза должна быть постепенно повышена до исходной поддерживающей дозы.
Дилтиазем (ингибитор CYP3A4 ): одновременный прием 10 мг перорального раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема существенно меняет кинетику сиролимуса: Cmax , T Cmax и AUC возрастают соответственно в 1,4, 1,3 и 1,6 раза. Сиролимус не влияет на фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов — дезацетилдилтиазема и дезметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо измерять концентрации сиролимуса в крови и в случае необходимости корректировать дозу последнего.
Пероральные контрацептивы: не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между сиролимусом и 0,3 мг нореэстрела/0,03 мг этинилэстрадиола (несмотря на это нельзя исключить возможность изменения фармакокинетики, что при длительной терапии сиролимусом может оказать влияние на эффективность перорального контрацептива).
Ингибиторы CYP3A4 замедляют метаболизм и повышают концентрацию сиролимуса в крови (БМКК: никардипин, верапамил; противогрибковые ЛС : клотримазол, флуконазол, итраконазол; макролидные антибиотики: кларитромицин, эритромицин; «прокинетические» ЛС : цизаприд, метоклопрамид; а также некоторые др. ЛС : бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир).
Индукторы CYP3A4 ускоряют метаболизм сиролимуса и снижают концентрацию сиролимуса в крови (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; рифабутин, рифампицин; препараты зверобоя продырявленного). Хотя в условиях in vitro сиролимус подавляет микросомальную систему цитохрома CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 и CYP3A4 , CYP3A5 печени человека, нет оснований предполагать, что препарат ингибирует изоферменты in vivo (для этого требуются гораздо более высокие концентрации сиролимуса, чем те, которые наблюдаются при приеме терапевтических доз).
Ингибиторы P-гликопротеина уменьшают выведение сиролимуса из клеток кишечника и повышают его концентрацию.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 -опосредованный метаболизм, и поэтому его употребление не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты: следует тщательно следить за признаками развития рабдомиолиза.
Особые указания. Терапия должна осуществляться под наблюдением врача, имеющего соответствующий опыт в трансплантологии.
Предназначен только для перорального приема.
Имеется опыт назначения сиролимуса одновременно с циклоспорином, азатиоприном, микофенолата мофетилом, ГКС и цитотоксичными антителами. Использование в сочетании с др. иммунодепрессивными препаратами изучено недостаточно, также слабо изучено применение сиролимуса у больных с высоким иммунологическим риском потери трансплантата.
Имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы рекомендовать в настоящее время использование препарата у детей и подростков.
У больных с печеночной недостаточностью необходимо тщательно следить за Cmin сиролимуса в крови.
Не рекомендуется назначать одновременно с сильными индукторами (например рифампицин, рифабутин) или ингибиторами (например кетоконазол) системы цитохрома CYP3A4 , за исключением случаев, когда польза от проводимой терапии превышает риск, связанный с возможным взаимодействием (требуется особо тщательный контроль Cmin сиролимуса в крови при одновременном назначении индукторов либо ингибиторов системы цитохрома CYP3A4 , а также после прекращения их приема).
Иммунодепрессия повышает восприимчивость к инфекциям (включая оппортунистические инфекции и сепсис, приводящих к летальному исходу), может обусловливать развитие лимфомы и др. злокачественных заболеваний, особенно кожи (воздействие солнечного света и УФ-излучения должно быть ограничено за счет применения защитной одежды и использования средств для загара с высокой степенью защиты).
У больных, не получавших противомикробной профилактики, были описаны случаи возникновения пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (профилактика должна осуществляться в течение первых 12 мес после трансплантации).
Профилактику ЦМВ-инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации (особенно у больных с повышенным риском ее развития).
В период лечения необходим контроль концентрации липидов в крови (назначение сиролимуса сопровождается повышением холестерина и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать лекарственной коррекции). У больных с установленной гиперлипидемией должны быть взвешены все «за» и «против» перед началом лечения, включающего сиролимус. Подобным образом необходимо оценивать целесообразность продолжения терапии сиролимусом больных с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. На ограниченном числе больных была доказана хорошая переносимость лечения в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратами (необходимо тщательно следить за появлением признаков рабдомиолиза и др. побочных эффектов гиполипидемических ЛС).
При одновременном назначении с циклоспорином необходимо осуществлять контроль функции почек (у пациентов с гиперкреатининемией требуется соответствующая коррекция терапии). При одновременном назначении с др. ЛС , обладающими нефротоксичностью, необходимо соблюдать осторожность.
У больных, получавших циклоспорин и сиролимус более 3 мес, отмечалась более высокая концентрация креатинина сыворотки и низкий КК, чем у больных, получавших циклоспорин в сочетании с азатиоприном (после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина и высокий КК в сравнении с больными, продолжавшими получать циклоспорин). До получения дальнейших клинических данных продолжительное одновременное назначение циклоспорина и сиролимуса для поддерживающей терапии не рекомендуется.
Нет убедительных данных о возможности использования сиролимуса при беременности. Экспериментальные исследования показали эмбрио- и фетотоксичность сиролимуса (он не должен использоваться во время беременности, за исключением ситуаций, когда имеются абсолютные показания к его применению; надежная контрацепция должна применяться во время терапии и в течение 12 нед после ее прекращения).
Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком женщин (поскольку существует возможность развития побочных эффектов у детей, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание).
При хранении в холодильнике раствор может незначительно помутнеть (если это произошло, необходимо дать раствору постоять при комнатной температуре, после чего осторожно взболтать, наличие помутнения не влияет на качество продукта).
Оптимальная терапия требует контроля концентрации сиролимуса у всех больных: при совместном назначении циклоспорина у большинства больных, получавших 2 мг сиролимуса спустя 4 ч после циклоспорина, Cmin сиролимуса в цельной крови составляла 4–12 нг/мл. Концентрации сиролимуса в цельной крови особенно тщательно должны определяться у следующих групп больных: у больных с печеночной недостаточностью, при одновременном назначении сильных индукторов или ингибиторов микросомального окисления, а также после окончания их приема, а также при снижении дозы или отмене циклоспорина.
Чтобы свести к минимуму колебания концентрации, сиролимус необходимо принимать в одно и то же время (через 4 ч после приема циклоспорина) либо с пищей, либо между ее приемами. Изменение режима дозирования сиролимуса целесообразно производить на основании более чем одного определения Cmin , измеренной не ранее 5 дней после последнего изменения его дозы.
После отмены циклоспорина рекомендуемая Cmin сиролимуса в крови, измеренная хроматографическим методом, должна находиться в пределах 12–20 нг/мл. Циклоспорин подавляет метаболизм сиролимуса, при его отмене по мере восстановления интенсивности микросомального окисления, концентрация сиролимуса будет снижаться. В среднем доза сиролимуса после отмены циклоспорина должна быть увеличена в 4 раза: отсутствие фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышение потребности в иммунодепрессии после отмены циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы сиролимуса должна соответствовать скорости отмены циклоспорина.
Рекомендуемые концентрации сиролимуса в цельной крови основаны на данных, полученных с использованием хроматографических методов (с использованием УФ- либо масс-спектрометрической детекции), которые примерно на 20% ниже значений, полученных при использовании иммуноферментного метода (сопоставление концентраций, приводимых в литературных источниках, и у конкретного пациента можно проводить, только если в публикациях дана исчерпывающая информация об использованном методе анализа).
При выборе режима дозирования сиролимуса учитываются не только данные контроля концентрации препарата, но и клинические признаки/симптомы, результаты гистологического исследования и лабораторные данные.
[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. – Т.2, ч.1 – 568 с.; ч.2 – 560 с.
Рапамицин — лекарство от старости?
Проверенный способ замедлить процесс старения — строгие диетические ограничения. Новые исследования, проведенные в Linus Pauling Institute (научно-исследовательский институт, входящий в структуру государственного университета Орегона) помогают объяснить механизм действия рапамицина — препарата, который вызывает реакции, подобные реакциям на диету.
Рапамицин является антибиотиком и иммунодепрессантом, его появление около 15 лет назад вызвало большой интерес, так как в лабораторных тестах на животных он показал способность имитировать диетические ограничения, что помогало подопытным животным жить дольше и быть здоровее.
Однако препарат имеет побочные эффекты, среди которых увеличение резистентности к инсулину, что может стать причиной диабета. Результаты новейших исследований, опубликованные в Journals of Gerontology: Biological Sciences, могут помочь объяснить, почему это происходит, и что может быть сделано для решения этой проблемы.
Ученые предположили, что сочетание рапамицина и другого лекарства, компенсирующего повышение резистентности к инсулину, поможет получить пользу от препарата без нежелательных побочных эффектов.
«Это может быть важным шагом вперед, если мы найдем способ получить очевидные выгоды от применения рапамицина без увеличения инсулинорезистентности, — сказала Вивиана Перес, доцент кафедры биохимии и биофизики. — Это может быть не только способом увеличить продолжительность жизни, но методом лечения некоторых возрастных заболеваний и общего улучшения состояния здоровья. Люди не только могут жить дольше, но жить лучше и с более высоким качеством жизни».
В списке возрастных заболеваний многие дегенеративные заболевания, от которых страдают миллиарды людей по всему миру и которые являются одной из главных причин смерти. Это сердечно-сосудистые заболевания, диабет, болезнь Альцгеймера, рак.
Лабораторные мыши, которые получали рапамицин, были более активными, демонстрировали лучшую физическую форму, были умнее и меньше страдали от сердечно-сосудистых заболеваний и рака и жили значительно дольше, чем мыши из контрольной группы.
Рапамицин, открытый бразильским исследователем как продукт метаболизма бактерии Streptomyces hygroscopicus из почвенного образца с острова Пасхи, в основном используется как иммунодепрессант для предотвращения отторжения органов и тканей. В последние годы было также отмечено, что он может работать в качестве метаболического «сигнализатора», который тормозит биологическую реакцию, которая есть практически у всех высших форм жизни — способность чувствовать, что пища съедена, что можно использовать для синтеза белка и для продолжения роста.
Этот механизм имеет критическое эволюционное значение — он помогает организму избежать излишнего клеточного роста и расширения в условиях недостатка энергетических запасов. Поэтому он сохраняется в таком множестве видов — от дрожжей до рыб и человека.
Диетические ограничения и прием рапамицина приводят к одному результату — подопытные мыши живут на 40% дольше. Но долгосрочное использования рапамицина приводит к росту резистентности к инсулину, что наблюдалась как у лабораторных животных, так и у людей. Новое исследование выявило, почему это происходит. Оказалось, что и ограничения питания, и рапамицин ингибируют синтез липидов, но только диетические ограничения увеличивают и окисление этих липидов в целях получения энергии.
Рапамицин, напротив, допускает накопление жирных кислот, что, в итоге, повышает резистентность к инсулину. Это может привести к развитию сахарного диабета.
Препарат метформин может быть решением этой проблемы и уже показал у некоторых пациентов с диабетом увеличение окисления липидов. В лабораторных испытаниях комбинированное использование рапамицина и метформина предотвратило нежелательный побочный эффект.
Если выводы исследователей будут подтверждены результатами более масштабных испытаний, то комбинированное применение метформина и рапамицина будет применяться для лечения старения и возрастных заболеваний.
Загрузка...